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J Liver Cancer > Volume 17(1); 2017 > Article
Journal of Liver Cancer 2017;17(1):54-59.
DOI: https://doi.org/10.17998/jlc.17.1.54    Published online March 31, 2017.
Outcomes of Surgical Resection for Ruptured Hepatocellular Carcinoma
Hae Won Lee1,2, Chang-Sup Lim1,2, Hyo-Sin Kim1,2
1Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine
2Department of Surgery, Seoul Metropolitan Government-Seoul National University Boramae Medical Center, Seoul, Korea
Correspondence:  Chang-Sup Lim,
Email: limcs7@gmail.com
Copyright ©2017 by The Korean Liver Cancer Association
Abstract
Background/Aims
Many recent studies have shown excellent outcomes of surgical resection for ruptured hepatocellular carcinoma (HCC). In addition, there are several reports suggesting that a ruptured HCC did not increase the risk for peritoneal dissemination of a tumor after surgical resection. However, the impact of HCC rupture on recurrence and patient survival has not yet been clarified.
Methods
The medical data of patients who underwent surgical resection for ruptured HCC in our center between January 2011 and December 2015 were retrospectively reviewed. The outcomes of the patients were investigated.
Results
Among 128 patients who underwent surgical resection for HCC, 5 patients (3.9%) had a ruptured HCC. All patients underwent elective operation in a stable condition. Transarterial chemoembolization (TACE) was performed for achieving hemostasis in four patients except one who achieved spontaneous hemostasis. Two patients had tumor recurrence and one patient died due to HCC recurrence during the median follow-up duration of 28.3 months (range, 24.3–62.3 months). One patient who developed late intrahepatic recurrence at 40.0 months after resection was managed well by means of radiofrequency ablation and TACE and is now alive for 5 years without any evidence of viable tumor. However, the other patient who showed early peritoneal seeding at 1.9 months after resection finally died despite aggressive treatments.
Conclusions
Rupture of HCC might result in peritoneal seeding of the tumor in the early postoperative stage, which could lead to a poor result. Nonetheless, surgical resection may be the best treatment option yielding good survival, even for a ruptured HCC.
Key Words: Ruptured hepatocellular carcinoma; Surgical resection; Peritoneal seeding

서 론

과혈관성 종양인 간세포암은 드물지 않게 자발성 파열이라는 매우 위험한 합병증을 일으키기도 한다. 간세포암의 자발성 파열은 3-13%에서 발생하는데,1-4 일단 종양의 파열이 발생하면 복강 내로의 대량 출혈 및 그로 인한 쇼크로 사망률이 25-75%에 달한다고 알려져 있다.5-7 최근에는 빠른진단과 효과적인 응급처치가 가능해졌고, 무엇보다 응급 간절제술 없이 효과적인 지혈이 가능한 경동맥 색전술이 널리 보급되면서, 간세포암 파열에 의한 사망률은 크게 줄어들고 있는 추세이지만,8-10 장기적인 성적은 비파열성 간세포암에 비해 현저히 떨어진다.11-13 그 이유 중 하나는 간세포암의 파열이 진행성 간세포암에서 흔히 발생하기 때문이며,14 또 다른 이유는 파열과 함께 종양세포의 복강 내 파종 위험이 증가하기 때문이다.15 이러한 이유로 파열성 간세포암은 그 자체로 현재의 American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system에서 T4 stage로 인식되고 있다.16
때문에 파열 간세포암에 대해서는 근치적 목적의 치료보다는 고식적 치료가 시행되기도 한다. 하지만 파열 간세포암의 치료 성적에 대해서는 여전히 이견이 있다. 파열 간세포암의 경우 간기능이 나쁜 경우가 많고, 근치적 절제가 어려운 경우가 많은 것이 문제이지만,12 종양의 파열 자체는 수술 후 성적을 악화시키는 요인이 아니기 때문에, 간기능이 비슷하고, 동일한 병기라면 파열 간세포암의 수술 성적은 비파열 간세포암과 유사하다는 보고가 많다.6,8,14,17,18 또한 어떤 연구에서는 종양의 파열이 복강 내 파종 위험을 증가시키지도 않는다고 보고하기도 하였다.8,17 따라서 파열 간세포암은 일차적으로 색전술로 지혈하고, 안정화 상태에서 근치적 절제를 시도하는 것이 최상의 치료 방법으로 인식되고 있다.19 하지만, 대부분의 연구가 소규모의 환자에서 얻어진 결과로서, 충분한 임상적 확인이 이루어지지는 않은 상태이다. 이에 저자들은 본원에서 동일한 방법으로 치료된 환자들의 수술 후 결과를 분석해 보았다.

대상과 방법

2011년 1월부터 2015년 12월까지 5년간 서울특별시 보라매병원에서 간세포암으로 간절제술을 받은 환자 중 파열 간세포암으로 수술 받은 환자들을 연구 대상으로 하여, 의무기록을 바탕으로 그들의 의학정보를 후향적으로 조사 분석하였다. 수술 전 정보로는 환자의 성별과 나이, 기저 간질환의 종류, 영상검사상 종양의 개수, 크기 및 위치, 수술 전 색전술 유무, 수술 직전 Child-Pugh 점수와 등급, indocyanine green 15분 혈장 정체율(ICG-R15), 혈청 알파태아단백(alpha-fetoprotein, AFP)과 Protein induced by Vitamin K absence or antagonist-II (PIVKA-II)의 농도, 혈소판 수 등을 조사하였고, 수술 후 정보로는 색전술 후 수술까지의 기간, 수술명, 병리검사상 종양의 개수, 크기, 분화도 등급 및 괴사율, 추적관찰 기간 동안의 재발 및 생존 여부, 재발 부위, 재발 후 치료 방법 등을 조사하였다. 종양의 크기는 영상 및 병리검사상 종양의 최대 직경으로 정의하였다.
해당 기간 간세포암의 간절제는 한 명의 외과의에 의해 수행되었고, 간실질의 절제를 위해 cavitron ultrasonic surgical aspirator를 사용하였다. 해부학적 절제를 시행하는 경우에는 일반적으로는 pringle maneuver를 시행하지 않았지만, 필요에 따라 15분 결찰, 5분 관류의 방식으로 pringle maneuver가 시행되기도 하였다. 수술 후에는 환자의 상태에 따라, 2-3개월 간격으로 computed tomography (CT) 또는 magnetic resonance imaging (MRI)과 AFP, PIVKA-II, 간기능 검사를 시행하여 추적관찰 하였고, 수술 후 2년 이후에는 4개월 간격으로 검사 간격을 늘렸다. 추적관찰 도중 재발이 발견된 경우에는 간담췌외과, 소화기내과, 영상의학과가 함께 협진하여 가장 적합한 추가 치료방침을 결정하여 시행하였다.

결 과

해당 기간 동안 본 기관에서 간세포암으로 간절제술을 시행 받은 환자는 총 128명이었으며, 이 중 파열 간세포암으로 수술 받은 환자는 5명(3.9%)이었다(Table 1). 4명(80%)이 남성, 1명(20%)이 여성이었으며, 수술 당시 환자들의 평균 연령은 55.2(±11.1)세였다. 3번 환자는 기저 간질환이 뚜렷하지 않았고, 나머지 모두(80%)는 B형간염을 가지고 있었다. 수술 전 영상 검사에서 환자들 모두 단일 간세포암을 가지고 있었고, 종양의 크기는 평균 7.5 (±2.3) cm로 최소 4.6 cm, 최대 10.0 cm였다(Fig. 1). 4명(80%)의 환자에서는 간세포암의 파열을 진단하자마자 경동맥 화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)을 통해 일차적인 지혈을 시도하였고, 안정기를 거쳐 정규 수술의 형태로 간절제술이 시행되었다. 반면 1번 환자의 경우, 파열이 처음 발견된 복부 전산화단층촬영(computed tomography)에서 이미 활동성 출혈이 없었고, 활력징후가 안정적이었기에, 색전술이 시행되지 않았으며, 며칠 뒤 정규수술의 형태로 간절제술이 시행되었다. 수술 직전 간기능은 모두 Child-Pugh 점수 5점으로 등급 A였다. ICG-R15은 1번 환자가 13.3%로 다소 증가되어 있었지만, 나머지 환자들은 모두 정상이었고, 혈소판감소증을 보이는 환자는 없었다. AFP는 5번 환자가 24,291 ng/mL로 가장 높았고, PIVKA-II는 1번 환자에서 564 mAU/mL로 가장 높았다.
수술 전 TACE를 시행한 4명의 환자에서 수술은 TACE 후 짧게는 7일, 길게는 41일 후에 시행되었으며, 수술 후 환자들의 중앙 추적관찰 기간은 28.3 (24.3-62.3)개월이었다. 환자들 모두에게 해부학적 간절제술이 시행되었다(Table 2). 추적관찰 기간 중 2명(40%)의 환자에서 재발이 있었으며, 재발 시기는 수술 후 1.9개월, 40.0개월이었다. 수술 후 1.9개월만에 재발을 한 2번 환자의 경우 처음 종양이 있던 부위에 인접한 횡경막에서 종양파종에 의한 것으로 보이는 재발이 처음 발생하였고, 이후 간 내 재발이 추가적으로 발생하였다. 이 병변들에 대해서는 TACE로 반복 치료하였고, 수술 후 13개월째 발생한 우하복부 복강 내 재발에 대해서는 수술적 절제를 시행하였다. 그럼에도 불구하고 간세포암이 간전체에 퍼지고, 다발성 폐전이, 문맥 종양 혈전, 복강 내 파종이 진행하여 수술 후 24개월 만에 결국 사망하였다(Fig. 2). 1번 환자는 수술 후 40.0개월 만에 처음 재발 병소가 발견되었다. 이전 수술부위와는 떨어진 6분절에 1 cm 크기의 간 내 재발이었고, 고주파 열치료로 치료하였다. 이후 13개월 뒤 다시 4분절에 또 다른 간 내 재발이 발생하여, TACE가 시행되었다. 두 차례의 재발 치료 후 8개월 동안 추가적인 병변발생 없이 추적관찰 중이다. 최종적으로 간절제술이 시행된 파열 간세포암 환자 5명 중 2명의 환자(40%)에서 추적관찰 중 재발이 발생하였고, 간세포암 파열에 의한 복강 내 파종은 한 명(20%)에서만 발생하였다. 그리고 복강 내 파종이 있었던 한 명(20%)만이 추적관찰 중 사망하였다.

Table 1. Preoperative data of patients

No, number; TACE, transarterial chemoembolization; AFP, alpha-fetoprotein; PIVKA-II, protein induced by Vitamin K absence or antagonist-II; ICG-R15, indocyanine green retention test; M, male; HBV, hepatitis B virus; F, female; NA, not available.

Figure 1. Preoperative computed tomography. Masses with irregular margin and intraperitoneal bleeding are seen at the hepatic surface.

Table 2. Postoperative courses of patients

No, number; Op, operation; TACE, transarterial chemoembolization.

Figure 2. Postoperative imaging of number 2 patient showing tumor recurrence. (A-C) Recurrence subsequently treated: (A), intraperitoneal seeding mass treated by TACE; (B), intrahepatic recurrence treated by TACE; (C), intraperitoneal seeding mass surgically resected (arrows). (D-F) Terminal status: (D), lung metastasis; (E), disseminated intrahepatic recurrence and left portal vein tumor thrombus; (F), Multiple peritoneal dissemination (arrows). TACE, transarterial chemoembolization.

고 찰

파열 간세포암의 치료 성적에 대해서는 아직 논란이 있다. 파열 간세포암의 수술적 절제 성적이 비파열 간세포암의 수술적 절제 성적과 비교하여 차이가 없다는 연구들이 많다.6,8,14,17,18 본 증례들에 있어서도 5명의 파열 간세포암으로 수술 받은 환자 중 단 한 명만이 사망하였고, 2명만이 재발 하였다. 비록 적은 환자들의 관찰 결과로 통계학적 의미를 찾기는 힘드나, 일반적으로 간세포암 환자의 간절제술 후 5년 생존율이 70-80%, 무병생존율이 30-50% 밖에 되지 않는 것을 고려하면,20,21 파열 간세포암의 간절제술 성적도 매우 훌륭함을 알 수 있다. 여전히 파열 간세포암은 비파열 간세포암에 비해 성적이 좋지 않다는 보고도 있지만,13 Tanaka 등14은 propensity score matching을 통해 임상적, 병리적 교란변수를 교정하고 비교해 보았을 때, 간세포암의 파열이 간절제술 후 환자의 예후에 영향을 주지 않았다고 주장하였다. 심지어, 간세포암의 파열은 간절제술 후 복강내 종양 파종의 위험성을 증가시키지 않는다는 보고도 있다.8,17 하지만 이에 대해서는 좀 더 연구가 필요하리라 생각된다. 환자 수가 적어 일반화할 수는 없지만, 본 연구에서 5명의 파열 간세포암 환자 중 한 명(20%)에서 수술 후 2개월이 채 지나지 않아서 복강 내 전이가 발생하였다. 또 Han 등7의 연구에서도 수술적 치료를 받은 파열 간세포암 환자 19명 중 5명에서 복강내 파종이 발생하여, 복강내 파종의 확률이 26.3%였다. 간세포암이 선암 종류에 비해 복강 내 파종을 잘 일으키지 않는다는 점을 생각하면, 이러한 복강 내 파종 확률은 분명히 비파열 간세포암과 비교하여 유의하게 높은 수치일 수 있다. 그럼에도 기존 연구에서 파열 간세포암과 비파열 간세포암 간에 복강 내 파종 확률이 뚜렷하게 차이가 나지 않은 것은 통계적 의미를 찾기에 대상 환자 수가 너무 적었기 때문일 수도 있다. 질병의 특성상 파열 간세포암에 대한 연구는 대규모로 시행되기가 어렵기 때문이다. 따라서 이에 대한 답을 찾기 위해서는 국가적 또는 다국가적 대규모 연구가 필요하리라 생각된다.
최근 많은 연구들이 파열 간세포암이나 비파열 간세포암이나 수술적 절제 후 예후에서는 차이가 없다고 주장하고 있지만,6,8,14,17,18 만일 간세포암의 파열이 복강 내 파종을 증가 시킨다면 그런 연구들의 결과는 선뜻 납득하기가 어렵다. Han 등7의 연구에서도 알 수 있듯이 조기 재발은 환자의 예후에 안 좋은 영향을 미친다. 그리고 본 연구의 2번 환자에서 보듯이 파열 간세포암 환자에서 복강 내 파종은 조기 재발의 형태로 나타날 가능성이 높다. 따라서 파열 간세포암환자의 예후는 비파열 간세포암 환자보다는 나쁠 것이라는 것이 자연스러운 예측일 수 있다. 일본의 국내 대규모 조사를 통해 발표된 Aoki 등22의 연구에 따르면, 간세포암의 파열은 그 자체로 예후에 영향을 주었다. 단지 그 영향이 크지 않아서, 다른 종양인자가 주는 효과를 뛰어넘을 만큼 크지는 않았다. 따라서, 파열을 제외한 종양의 병기가 낮을수록 파열이 주는 추가 효과가 크고, 병기가 높을수록 추가 효과가 상대적으로 작았다. 결론적으로 간세포암의 파열은 간세포암의 병기를 0.5-2.0 병기만큼 증가시키는 효과가 있는 것으로 나왔다. 본 연구의 2번 환자의 경우, 5명의 환자 중 종양의 크기도 가장 작았고, 종양의 분화도는 제일 좋았으며, 예후 인자로 알려진 AFP도 정상으로 가장 낮았다. 그렇지만 결과는 복강 내 파종, 조기 재발 및 사망으로 이어졌다. 결국 복강 내 파종이 조기에 발생하느냐 하지 않느냐가 환자의 장기 예후를 결정하는 중요한 요소가 될 것이라고 추론해 볼 수 있으며, 파종이 나타났을 때의 영향은 파열을 제외한 간세포암의 병기가 낮을수록 크게 나타날 것이다.
그럼에도 파열 간세포암의 가장 효과적인 치료는 수술적 절제일 것이다. 최근에 발표된 대부분의 연구에서 파열 간세포암의 수술적 치료 성적은 뛰어나다.6,8,14,18 1,160명의 파열 간세포암 환자를 분석한 연구에서 간절제술은 국소치료술과 더불어 가장 좋은 치료 성적을 보여주었다.22 국소치료술은 파열 간세포암의 경우 매우 제한적으로 사용될 수 있다는 점을 고려하면 간절제술은 다른 치료와는 비교도 안되는 월등한 치료 성적을 보인다고 하겠다. 따라서, 파열 간세포암에 대해서는 일차적인 지혈과 안정화 치료를 우선 시행하여야 하며, 이후 환자와 종양의 상태를 파악하여 수술이 가능하다면 외과적 절제를 시행하는 것이 가장 좋은 치료방법이 될 것이다.
본 연구는 통계학적인 결과를 도출하기 힘든 소수의 환자들을 연구 대상으로 한 증례 모음이라는 한계가 있다. 따라서 각각 증례의 임상 경과를 확인하는 데 의미가 있으며, 복강내 파종 확률, 생존율 등을 일반화하기는 어렵다. 파열 간세포암의 특성상 대규모 연구가 힘들기 때문에 많은 연구들이 소규모로 이루어지고 있다. 이런 한계를 극복하기 위해서 대규모 다기관 연구가 필요하리라 생각된다.
파열 간세포암은 치료 후에도 조기에 복강 내 파종의 형태로 재발할 가능성이 있으며, 복강 내 파종이 일어나게 되면 이후의 치료는 쉽지 않다. 그러나 파열 간세포암이라도 복강 내 파종이 발생하지 않는 경우가 많고, 그런 경우 예후가 나쁘지 않기 때문에, 환자의 상태 및 종양의 상태를 고려하여 수술적 치료가 가능하다면 일차적으로 파열에 의한 출혈을 색전술로 해결하고 난 뒤 수술적 절제를 시도하는 것이 가장 좋은 치료법이 될 것이다.

ACKNOWLEDGMENT

본 연구는 2014년 대한간암학회 학술연구기금을 지원받아 수행되었다.

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

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